Abstract
Ethnopharmakologische Relevanz
Sepsis stellt eines der größten Probleme der öffentlichen Gesundheit dar und erfordert die Suche nach neuen therapeutischen Alternativen. Seit Jahrhunderten wird Propolis in der Volksmedizin häufig zur Behandlung verschiedener entzündlicher und infektiöser Erkrankungen eingesetzt. Aufgrund seiner weit verbreiteten Verwendung hat es ein hervorragendes Potenzial als adjuvante Behandlung für Patienten mit Sepsis.
Ziel
Diese Studie bewertete die prophylaktische Behandlung mit standardisiertem Propolisextrakt (EPP-AF®) und verfolgte die Prognose einer durch Blinddarmligatur und -punktion (CLP) induzierten Sepsis.
Methoden
Zuerst wurden Schweizer Mäuse zur Beurteilung des Überlebens in fünf Gruppen unterteilt: Scheinoperation (falsch operiert), Kontrolle (PBS), ATB (erhielt Antibiotikum, 8 mg/kg), P10 (erhielt EPP-AF®, 10 mg/kg) und P100 (erhielt EPP-AF®, 100 mg/kg). Die Tiere erhielten 6 Stunden vor dem CLP-Verfahren PBS, Antibiotika oder EPP-AF® subkutan. Das Überleben der Tiere wurde fünf Tage lang alle 12 Stunden beurteilt, nachdem alle Tiere eingeschläfert worden waren.
Ergebnisse
Wir zeigen, dass die Behandlung mit EPP-AF® die Lebenserwartung von Tieren mit Sepsis im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte. Interessanterweise zeigte die prophylaktische Behandlung mit EPP-AF® keinen Einfluss auf die Anzahl der koloniebildenden Einheiten im Peritoneum, Blut oder der Lunge. Es kam jedoch zu einer Abnahme des Zellzuflusses im Peritoneum. Diese Veränderung stand in keinem Zusammenhang mit der Anzahl der Knochenmarkzellen oder der Differenzialzählung der peripheren Blutzellen. Das Koagulogramm blieb unverändert, einschließlich der Anzahl der Blutplättchen und der durch die Prothrombinzeit aktivierten partiellen Thromboplastinzeit. Das entzündliche Infiltrat und die Blutungen im Lungengewebe waren jedoch bei den Tieren, die EPP-AF® erhielten, geringer.
Schlussfolgerung
Daher konnte der Schluss gezogen werden, dass die prophylaktische Behandlung mit EPP-AF® das Lungenparenchym bewahrte, was zu einer verlängerten Lebensdauer von Mäusen mit Sepsis führte. Es kann ein hilfreiches Adjuvans bei der prophylaktischen Behandlung mit Antibiotika unter präoperativen Bedingungen sein.
Einleitung
Sepsis ist eine unkontrollierte Infektion, die zu einem multiplen Organversagen (MODS) und zum Tod führen kann (Seymour et al., 2016). Sie ist ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit, mit Ausgaben von 20 Milliarden Dollar in den Vereinigten Staaten im Jahr 2011 (Singer et al., 2016) und einer hohen Sterblichkeitsrate (Ajrouche et al., 2013). Daher besteht ein dringender Bedarf an frühen therapeutischen Eingriffen, die die Prognose der betroffenen Patienten verbessern können (Singer et al., 2016).
Ein entscheidender Aspekt bei der Suche nach wirksameren Sepsis-Behandlungen ist die Rolle der Lunge im Krankheitsverlauf. Die Lunge ist das erste und am stärksten betroffene Organ bei Sepsis und ein entscheidender Faktor bei der Bestimmung der Prognose der Patienten (Lagu et al., 2007). Dies liegt daran, dass Sepsis ein akutes Atemnotsyndrom verursachen und zu einer akuten Lungenschädigung (ALI) führen kann, die den Schweregrad der Erkrankung verschlimmern kann.
Da die Pathophysiologie der Sepsis bis zu ihrer Auflösung und längeren Überlebenszeit mehrere immunologische Phasen durchläuft, sind bessere therapeutische Ansätze erforderlich, die die Homöostase wiederherstellen können (Huang et al., 2019). Therapien, die die Lebenserwartung bei Sepsis erhöhen können, sind daher von größter Bedeutung. Ein besseres Verständnis der Sepsis und ihrer Auswirkungen auf die Lunge kann zur Entwicklung wirksamerer Behandlungen führen, die die Patientenergebnisse verbessern.
Ein Großteil des derzeitigen Wissens über den therapeutischen Ansatz bei Sepsis beruht auf standardisierten Modellen der experimentellen Sepsis, die erheblich zu einem besseren Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen dieser Krankheit beigetragen haben. Unter diesen experimentellen Modellen kommen das Lipopolysaccharid-(LPS)-Verabreichungsmodell gramnegativer Bakterien und das Blinddarmligatur- und -punktionsmodell (CLP) der menschlichen Sepsis am nächsten, wobei letzteres am ähnlichsten ist (Rojas et al., 2005; Buras et al., 2005). Das CLP-Modell verursacht eine polymikrobielle Infektion, die zu einer systemischen Entzündung mit multiplen Organschäden führt (Buras et al., 2005; Wichterman et al., 1980) und wird häufig zum Testen von Produkten mit entzündungshemmender und immunmodulatorischer Aktivität bei Sepsis verwendet (Maciel et al., 2008, 2014; Oliveira et al., 2019; Rios et al., 2017; Braga Filho et al., 2018).
Wichtige medizinische Gesellschaften, die sich mit Sepsis befassen, empfehlen den frühen Beginn einer Breitbandantibiotikatherapie als primäre Behandlungsrichtlinie für Patienten mit Sepsis (Ferrer et al., 2014; Levy et al., 2018). Kumar et al. (2009) berichteten jedoch, dass Breitbandantibiotika einen angemessenen Ansatz erfordern, da sie Patienten erheblichen Schaden zufügen können, einschließlich unerwünschter Ereignisse und lebensbedrohlicher Komplikationen aufgrund antimikrobieller Resistenz. Dieses Wissen hat die Entwicklung von Studien zu neuen therapeutischen Strategien zur Senkung der Sterblichkeit durch dieses Syndrom ermöglicht. So begann man mit der Suche nach einer Klasse von Medikamenten mit fehlenden oder geringfügigen Nebenwirkungen, die immunmodulatorisch wirken und verschlimmerte Entzündungen, wie beispielsweise bei einer Sepsis, reduzieren (Kwak et al., 2000).
In diesem Zusammenhang ist Propolis, ein balsamisches Material, das den Bienenstock vor Infektionen und Insekten schützen kann, zum Ziel von Studien geworden, die nach therapeutischen Alternativen bei Infektionsprozessen suchen. Dieses Naturprodukt wird seit Jahrhunderten in der traditionellen Medizin verwendet, um Wunden und Geschwüre zu heilen und bakterielle Infektionen, Lungenentzündungen, Psoriasis, Gingivitis, Stomatitis und Unterernährung zu behandeln (Rojczyk et al., 2020).
Derzeit werden einige Arten von Propolis wegen ihrer medizinischen Eigenschaften hoch geschätzt, wie z. B. brasilianisches grünes Propolis, das hauptsächlich von Bienen aus Materialien hergestellt wird, die sie von bestimmten Pflanzen wie Baccharis dracunculifolia sammeln (Barth et al., 2013). Da Propolis ein Material ist, das je nach der von den Bienen besuchten Flora variieren kann, ist es wichtig, die untersuchten Extrakte zu standardisieren. In dieser Studie wurde ein standardisierter Extrakt aus Propolis von Apis mellifera (EPP-AF®) verwendet (Berretta et al., 2012), dessen biologische Aktivitäten umfassend untersucht wurden, mit einem chemischen Profil, das hauptsächlich aus Kaffeesäure, p-Cumarsäure, Zimtsäure, Aromadendrin, Isosakuranetin und Artepillin C besteht (Silveira et al., 2021a, b).
EPP-AF® hat eine immunmodulatorische Wirkung und hemmt chronische granulomatöse und durch LPS induzierte akute Lungenentzündungen (Machado et al., 2012). Unter Verwendung desselben Extrakts zeigten Silveira et al., 2021a, b eine signifikante Wirkung bei der Verringerung akuter Nieren- und Lungenschäden bei Ratten mit durch CLP induzierter Sepsis, die 6 Stunden nach der Operation intraperitoneal behandelt wurden. Basierend auf diesen Arbeiten stellten wir die Hypothese auf, dass EPP-AF® den natürlichen Verlauf einer durch CLP induzierten Sepsis bei Mäusen verändern, das Überleben verlängern und die Lungenentzündung verringern könnte, wenn es prophylaktisch zu einem Zeitpunkt eingesetzt wird, der mit einer Antibiotikaprophylaxe vereinbar ist.
Herstellung des standardisierten Propolisextrakts (EPP-AF®)
Ein standardisierter Propolisextrakt aus A. mellifera (EPP-AF®) wurde aus einer Mischung von grünem Propolis hergestellt, das aus den südlichen und südöstlichen Regionen Brasiliens gemäß einer früheren Standardisierung (Patent 0405,483-0) gewonnen wurde. Der in dieser Studie verwendete Extrakt wurde von Apis Flora Ltda. (Ribeirão Preto, São Paulo, Brasilien) bezogen. Der Prozess umfasste das Abkühlen des Propolis bei −20 °C für 12 Stunden, das Mahlen zu einem Pulver und die Extraktion mit einer 7:3-Hydroalkohollösung mit dynamischer Mazeration über 72 Stunden
EPP-AF® erhöht das Überleben von Mäusen mit tödlicher Sepsis, die durch CLP verursacht wurde
Die prophylaktische Verwendung von EPP-AF® schützt Tiere vor tödlicher Sepsis, die durch CLP verursacht wird. Die Gruppen P10 und P100 zeigten eine erhöhte Überlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe (Abb. 1A). 24 Stunden nach der Operation waren 20 % der Tiere der Kontrollgruppe gestorben, während die anderen Gruppen noch am Leben waren. Nach 36 Stunden waren 90 % der Tiere der Kontroll- und P10-Gruppen gestorben, und nur 20 % der Tiere der P100-Gruppe. Nach 48 Stunden waren alle Tiere gestorben, mit Ausnahme von 20 % der Tiere der ATB-Gruppe, die innerhalb von 48 Stunden starben.
Diskussion
In dieser Arbeit zeigen wir, dass die Prophylaxe mit standardisiertem Propolis-Extrakt (EPP-AF®) die Lebenserwartung von Mäusen mit Sepsis erhöht, verbunden mit einer Verringerung des pulmonalen Entzündungsprozesses und der Leukozyteninfiltration an der primären Infektionsstelle.
Die Schwere und Letalität einer Sepsis stehen in direktem Zusammenhang mit der Verschärfung der Immunreaktion auf den Infektionserreger (Singer et al., 2016), die Komplikationen wie ein akutes Lungenversagen (ALI) mit sich bringt (Erickson et al., 2009).
J Ethnopharmacol. 2024 Sep 15:331:118294. doi: 10.1016/j.jep.2024.118294. Epub 2024 May 8
Melittin lindert Verletzungen durch oxidativen Stress in Schwann-Zellen, indem es auf den Interleukin-1-Rezeptor Typ 1 abzielt, um die durch den
